Intérêt
Très peu de cas. Inquiétude générale.
Physiopathologie et épidémiologie particulières.
Déterminisme infectieux et génétique. Transmissibilité
pour les formes sporadiques, infectieuses ou génétiques.
Théorie de la protéine infectieuse de Prusiner.
ATNC : Agent transmissible non conventionnel ou prion.
Polymorphisme biallèlique du codon 129 codant soit Valine,
soit Méthionine.
Nosologie
Maladie de Creutzfeldt-Jakob : description en 1920 par Creutzfeldt
et en 1921 par Jakob. En 1922: maladie de Creutzfeldt-Jakob .
MCJ sporadique (80%)
Maladies à prions génétiques (10-15 %)
Mutations ; Les variations génotypiques sont associées
aux variations phénotypiques. L'étude du gène
PRNP, codant la protéine prion, permet d'identifier les
différentes formes : >20 mutations connues.
MCJ, GSS, IFF.
Maladies à prions à forme infectieuse
MCJ iatrogène : traitement par l'hormone de croissance
extractive, greffe de dure-mère, de cornée
Kuru.
vMCJ (agent : ESB).
Agent étiologique et physiopathologie
Aucun agent infectieux conventionnel n'a été
mis en évidence mais seulement des anomalies de protéines
de l'hôte : l'accumulation d'un isoforme de la protéine
PrP dit prion est proportionnelle au titre infectieux.
Le Prion est résistant à la protéinase K
qui est l'enzyme régulatrice de la PrP. La séquence
en acides aminés est la même pour la PrP normale
et son isoforme pathologique. Le gène de la PrP
est localisé sur le bras court du chromosome 20.
La PrP est synthétisée dans le réticulum
endoplasmique et exprimée à la surface de la membrane
cellulaire où durant 5 heures elle joue le rôle de
récepteur ou de molécule d'interaction avec la matrice
extra-cellulaire avant son internalisation. Prion : changement
de structure tridimensionnelle responsables d'acquisitions physico-chimiques
nouvelles et notamment d'une résistance à la
protéinase K empêchant sa destruction et expliquant
son accumulation.
Selon l'hypothèse du prion infectieux, la protéine
PrP modifiée ou Prion aurait le pouvoir, par contact
direct et avec le concours probable de molécules "
chaperonnes " de changer la structure tridimensionnelle
de la PrP normale, pour lui faire acquérir une résistance
à la protéinase K: modification au moment de l'internalisation
de la PrP ce qui entraîne de proche en proche un changement
de structure de la PrP nouvellement synthétisée
entraînant ainsi une accumulation dans le cytoplasme
des neurones et ainsi leur destruction. Il y a dégénérescence
au niveau du système nerveux central, une spongiose
par disparition progressive des cellules nerveuses.
L'hypothèse du prion infectieux n'est pas confirmée:
la PrP anormale est elle un agent infectieux ou un composant associé
à celui-ci ?
La protéine prion ou protéine du prion ou PrP: protéine
synthétisée par tous les mammifères codée
par un gêne unique. Le rôle réel est inconnu.
PrPc: protéine prion cellulaire native dans les cerveaux
sains.
PrPsc: associé à la scrapie.
PrPSen: forme sensible aux protéases.
PrPRes : formes résistantes aux protéinases.
Tremblante (scrapie): petits ruminants.
Encéphalopathie spongiforme du vison TME: visons en captivité.
Maladie du dépérissement chronique : élans,
cervidés.
ESB : maladie de la vache folle.
Encéphalopathie spongiforme féline: chats, félins.
Transmission entre espèces
Tremblante du mouton : 1732. Maladie des visons d'élevage
et des cervidés aux USA. Maladie de Creutzfeldt-Jakob :
1920. Kuru : 1956.
Transmissibilité de la tremblante du mouton à la
chèvre observée en 1936.
ESB apparue en 85/90. 1°cas d'ESB chez le chat Þmesures
de protection internes vis à vis des abats de bovins en
1989. 1990 : 1°transmission expérimentale de l'ESB
à l'espèce porcine par injection intracérébrale
de cervelle infectée.
ESB: probablement à l'origine de l'épidémie
actuelle. Rôle de l'alimentation des bovins par les farines
animales. Mais il existe des incertitudes.
85%, spontanée et aléatoire. Incidence : 1.4/M
habitants, 40-50 cas/an en France. Habituellement Met/Met, codon
129 du gène de la PrP exprimant la protéine pathologique.
Type 1 : 20 kd, type 2 : 18 kd. Formes glycosylées ou non
glycosylées.
MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2.
Risque augmenté de 4 à 5 fois si homozygote MM,
VV du codon 129 du gêne de la PrP par rapport à hétérozygote
MV.
Le risque est plus élevé pour homozygote MM/VV.
Eléments fondamentaux: il s'agit d'une démence rapide, fatale, comportant des signes neurologiques: syndrome pyramidal, extrapyramidal, des myoclonies, comportant des paroxysmes périodiques à l'électroencéphalogramme, évolution fatale en quelques mois. Age de début : 55-75 ans ans (sauf VV1 : 27 ans), autant d'hommes que de femmes.
EEG : périodicité : activité périodique
diphasique de moins de 4 s. Initialement cet aspect peut être
asymétrique ou diffusant de façon généralisée
ou loco-régionale, permanente ou intermittente au début
de l'évolution, majoration aux stimulations visuelle ou
nociceptives..
LCR: possibilité de discrète hyper protéinorachie
: 0,5 à 1 g/l, augmentation des leucocytes positivité
de la protéine 14-3-3 : précoce, sensibilité
de 96 % et spécificité cde 99%, sauf forme MV2.
NSE: spécificité à 95 %. Faux positifs: encéphalopathie
thyroïdienne de type Hashimoto.
Imagerie : Scanner : normal ou atrophie cortico-sous corticale.
IRM : normale ou hypersignaux symétriques en T2 des ganglions
de la base (Noyau caudé, putamen, pallidum, thalamus) et
du cortex occipital, dans toutes les formes sauf à MM2.
Neuropathologie: spongiose, perte neuronale, gliose. Recherche
de la Prp par immuno-histo-chimie et Western-blot et infectiosité
toujours négatives en dehors du système nerveux
central.
3 phases cliniques classiques
1. Phase prodromique: 35 % des cas, détérioration
mentale ; 34 % des cas : signes neurologiques isolés ;
31 % des cas : association des 2. Syndrome cérébelleux,
signes visuels, oculomoteurs, vertiges, ataxie, troubles sensitifs,
mouvements anormaux, troubles psychiatriques : anxiété,
dépression, insomnie et asthénie, anorexie. L'âge
moyen est de 60 ans (16 à 82 ans) ; évolution en
quelques semaines à quelques mois. 13% des cas : quelques
heures à quelques jours.
2. Phase d'état : atteinte en quelques jours ou quelques
semaines ou quelques mois: démence, myoclonies, syndrome
cérébelleux, pyramidal, extrapyramidal, signes visuels
(hallucinations et troubles oculomoteurs), troubles du comportement.
3. Phase de déclin et décès: état
grabataire, délai moyen en 5 mois. 5 %: plus de 2ans.
EEG Normal.
Périodicité courte <4 secondes.
MCJ génétique Transmission autosomique dominante
MCJ : 51 patients.plus précoce, âge de
début 30-50 ans, évolution plus longue: 15-23 mois.
mutations ponctuelles du codon 200 (35 cas), 208, 178, 123, 210.
I F F ( insomnie fatale familiale): 69 cas en 1998, mutation
touchant le codons 178 du gène PrP. Age moyen 49 ans. La
mutation entraîne l'IFF si le codon 129 correspondant à
la Méthionine. Si la mutation correspond à la Valine:
MCJ familiale. Évolution moyenne: treize mois.
GSS : Syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheincker.
Mutation 102 ou 117. Moins de 20 familles et 80 cas publiés.
Age moyen : 48 ans. Durée d'évolution moyenne: 59
mois. EEG : activité inconstamment pseudo- périodique.
Perte neuronale, gliose astrocytaire, spongiose et plaques amyloïdes
de type Kuru.
Traitements par l'hormone de croissance d'origine humaine (contamination entre 1983 et 1985, 150 cas), greffes de dure-mère (110 cas) ou de cornée infectées, défaut de stérilisation d'instruments neurochirurgicaux. 80 décès entre 1991 et 2001. 8 patients ayant reçu de la dure-mère d'origine humaine ont développé une MCJ entre 3 et 11 ans après l'intervention. Val/Val ou Met/Val. 1000 patients à risques adulte. Age moyen : 30.5 ans, 20 % de survie à plus de 2 ans. Se manifeste par des troubles de l'équilibre, un syndrome cérébelleux, des troubles visuels, évolution vers une démence et des myoclonies. EEG: périodicité inconstante, plutôt un ralentissement.
Maladie de Creutzfeldt-Jakob nouvelle variante
Affection neurodégénérative transmissible
non contagieuse, incubation lente et silencieuse (moyenne : 5
à 10 ans ou même jusqu'à 60 ans), évolue
très vite sans rémission vers le décès
en 8 à 15 mois. Sujets jeunes de moins de 35 ans. 5 cas
en France, 25 en 2000 en Grande-Bretagne. Initialement signes
psychiatriques (hallucinations, dépression, troubles du
comportement) puis signes sensitifs (paresthésies, dysesthésies),
mouvements anormaux choréiques, myocloniques, syndrome
pyramidal et cérébelleux, EEG non spécifique,
LCR : protéine 14.3.3 , présente dans 50 % des cas
de MCJ nouvelle variante. IRM : croissant thalamique (80 %). Génotype
Met/Met du codon 129 du gène de la PrP
Diagnostic par biopsie cérébrale: plaques amyloïdes
en marguerite de type Kuru.. Biopsie de l'amygdale : dépots
de PrP anormale dans les cellules dendritiques des centres clairs
des follicules lymphoïdes. Ces dépots sont également
visibles dans les autres formations lymphoïdes du tube digestif
et dans la rate. Sont présents plusieurs mois et parfois
plus d'un an avant les signes cliniques.
Après contamination digestive, l'agent passerait dans le
système lymphoïde digestif et général,
gagnerait le tissu nerveux central par voie lymphatique, sanguine
ou nerveuse périphérique. Pourrait emprunter le
système nerveux entérique.
La souche PrP du prion ESB nouveau variant est différente
de la MCJ sporadique.
Diagnostic
Critères de Masters (1978) modifiés (Cathala
1979)
Signes cliniques et paracliniques
Cas possible: démence associée à
au moins trois signes cliniques sans EEG caractéristique
ou sans résultat connu EEG.
Cas probable : démence associée à au moins
deux signes cliniques avec EEG caractéristiques.
Cas certain: démence associée à au moins
un signe clinique avec un EEG caractéristique avec une
preuve neuropathologique et/ou biochimique (présence PrP).
Signes cliniques: myoclonies, syndrome cérébelleux,
troubles visuels, syndrome pyramidal ou extrapyramidal, mutisme
akinétique.
Critères de Budka (1995) : prise en charge de l'étiologie.
Diagnostic de certitude
Les arguments cliniques, biologiques, par imagerie et biopsie
d'amygdale, ne permettent qu'un diagnostic de MCJ possible ou
probable.
Par biopsie ou de préférence par autopsie :
3 techniques combinées : examen neuropathologique classique,
Immunohistochimie anti PrP, Western blot.
Lésions caractéristiques : spongiose du neuropile.
Mort neuronale par apoptose. Gliose. Plaques amyloïdes à
disposition radiaire de " type Kuru ".
Diagnostic prénatal et présymptomatique : possible dans un contexte d'atteinte familiale.
Santé publique
Prévention de l'ESTT: trois niveaux :
1. Contrôle des sources de matériel biologique potentiellement
infectieux: produits d'origine humaine ou animale, instruments
en contact avec ces produits.
2. Maîtrise des techniques de purification des produits
biologiques et de décontamination des instruments.
3. Prise en compte du caractère invasif de l'intervention
médicale ou chirurgicale.
Agent responsable: résiste à la plupart des procédés classiques de décontamination. Chauffage stérilisation: grande résistance du prion à la chaleur (accumulation d'agrégats).
Procédure réglementaire française: traitement
à l'eau de javel 6° chlorométrique ou à
la soude normale pendant soixante minutes et l'autoclave à
au moins 134° Celsius pendant au moins dix-huit minutes.
Deux formes de chauffage: chaleur sèche peu efficace, chaleur
humide sous pression (trois bars) à 134-136°C durant
plus de vingt minutes: efficacité pour stériliser
les farines animales.
Circulaire ministérielle N° 138 du 1403/2001
Fiabilité des tests
Contamination per os : évolution trente à trente-deux
mois à vers le cerveau. Les tests ne sont positifs que
s'il y a suffisamment de PrP anormale: incertitude par rapport
au test de dépistage de l'ESB chez les bovins de plus de
trente mois.
Amélioration du diagnostic et de la prévention de la MCJ: I R M, test de dépistage: dosage de la PrP dans l'amygdale, le LCR, les leucocytes.
Réseau National de Surveillance de la MCJ et Maladies
apparentées : créé en 1992. Programme européen
de recherches épidémiologiques : euroCJD.
Depuis 1996 : déclaration obligatoire de toute encéphalopathie
spongiforme. Constitution d'un réseau autonome de neuropathologistes.
Recherche de la protéine 14-3-3 dans le LCR.
Cellule nationale d'aide à la prise en charge des MCJ
:
Hôpital de la Salpêtrière
Tél : 01 42 16 26 26
Fax : 01 42 16 26 25
Perspectives thérapeutiques
Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité.
Quinacrine : antiparasitaire, Mépacrine en France.
Expérimentation in vitro par l'équipe de Prusiner.
Amélioration d'une patiente en Angleterre.Essai thérapeutique
aux USA.
En France : ATU nominative possible pour toute MCJ probable, quelle
que soit la forme.
APPROCHE DIAGNOSTIQUE ET CLASSIFICATION
DES DEMENCES
Critères diagnostiques de la démence
v DSM III (1980) : Démence.
v DSMIII R (1987) : .Alzheimer.
v DSM IV (1996) : Etiologies. Troubles cognitifs
multiples, troubles mnésiques prépondérants,
retentissement sur les activités professionnelles et sociales,
déclin, perte des fonctions exécutives+/- confusion
mentale, +/- troubles psychiatriques.
v CIM 10 (1992) # DSM IV > 6 mois.
Diagnostic différentiel
v Confusion mentale : critères DSM IV.
v Déclin cognitif lié à l'âge
: Critères DSM IV. AAMI (age associated memory
impairmentk Crook, 1984).
v MCI (mild cognitive impairment).
v Troubles mnésiques léger Troubles neurocognitifs
légers : DSM IV.
v Troubles isolés d'une fonction symbolique.
v Dépression.
Etiologies des Démences
v Démence d'Alzheimer
1. Critères DSM IV : Noyau démentiel, évolution
progressive et continue, sans autre orientation étiologique.
2. Critères NINCDS-ADRDA (1984): Détails cliniques
et paracliniques, degrés de certitude diagnostique
v Démences frontotemporaIes.
1. Echelles de Lund et Manchester (1994) : Début
: troubles du comportement, inertie ou désinhibition. Profil
neuropsychologique : fonctions instrumentales relativement préservées,
utilisation défectueuse de ces fonctions, troubles attentionnels.
Neuro-imagerie morphologique et fonctionnelle : atrophie frontale.
Age + précoce/Alzheimer.
2. Echelles de dyscomportement frontal de Lebert et Pasquier (1998).
3. Batterie rapide d'évaluation frontale de Dubois et Pillon
(1997).
v Démences et troubles extrapyramidaux.
1. Démence à corps de Lewy. Critères
de McKeith, (1996): Démence dégénérative
progressive, troubles attentionnels, visuospatiaux et exécutifs
de type sous-cortico-frontal. Fluctuations de l'état cognitif,
hallucinations, syndrome parkinsonien, chutes. Signes d'exclusion.
Diagnostic différentiel : Maladies de Parkinson, d'Alzheimer,
Chorée de Huntington, démence cortico-basale, atrophie
multisystématisée , paralysie supranucléaire
progressive, démence vasculaire.
2. Démence cortico-basale.
v Démences et atrophies corticales focaIes progressives (Mesulam et Weintraub, 1992).
v Démences vasculaires
1. Critères diagnostiques : Démence, pathologie
cérébro-vasculaire authentifiée, relation
entre les deux.
2. Entités différentes : Démence par infarctus
multiples (infarctus corticaux, infarctus lacunaires, CADASIL),
infarctus unique ou peu nombreux, mal placés, ischémie
de la substance blanche.
3. Critères et échelles : NlNDS-AIREN (1993), ADDTC
(1992), ICD-1O (1993), DSM IV (1996), Loeb et Gandolfo (1983),
Hachinski (1975).
v Etiologies diverses
Démence et SLA, hydrocéphalie chronique,
démences post-traumatiques, éthyliques, endocriniennes,
carentielles, infectieuses. métaboliques, SEP, CO, toxiques